扎堆做呼吸道多联检的背后，闯入者们在抢什么？
2024年的冬春之交，呼吸道多联检的火热，有目共睹。
＂最热的时候，是经销商在拼资源。＂回想起刚刚平息的呼吸道多联检抢购热潮，一位从业者仍然颇感兴奋。对于整个行业而言，井喷的临床需求、呼吸道多联检的突然爆火，超出了所有人的预期。一些企业正巧押中彼时最流行的甲流病毒、乙流病毒和肺炎支原体这三大病原体，加足马力连夜生产，也接不完从全国各地骤然飞来的订单。
实际上，自2023年10月以来，国内流感、肺炎支原体感染活动逐步增强，加上新冠病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等多种呼吸道病原体交织，短期内激发了大量的院内检测需求。数据显示，2023年，国内知名呼吸道抗原检测企业英诺特实现营业收入4.78亿元，同比增长7.03%，但其中，呼吸道系列（非新冠产品）实现营业收入4.05亿元，同比增长246.17%；另一家分子检测龙头企业圣湘生物同期实现总营收10.07亿元，其中，呼吸道类产品营业收入超4亿元，同比增长达680%，旗下的多联检产品销售尤其火热。
当然，在这一波热潮中，更多企业只能黯然叹息。随之而来的是，呼吸道多联检产品开发和推广的明显加温。新的开发者不断跨界而来，原本略显冷清的呼吸道病原检测赛道瞬间拥挤。2024年以来，9款新的呼吸道多联检产品获批上市。同时，多联检产品本身迅速迭代，越来越多呼吸道病原体被纳入检测组合，从三联检到六联检，在研产品基本从十五联检起步。这期间，时有与呼吸道多联检产品注册相关新闻爆出，成为行业热点话题。或者临床数据被质疑，或者产品申请被退回，竞品团队的任何一个消息，都牵动着呼吸道多联检产品开发者紧绷的神经。
这个春夏之交，每个人都在拼尽全力拿到入场券，去参与数月后即将到来的抗呼吸道感染的新激战。
看得见的蓝海
“客观讲，呼吸道多联检市场的竞争已经相当激烈，但我们看好的是呼吸道多联检的确定性。”方略生物创始人李航表示，随着国内呼吸道感染疾病的分级诊疗体系逐步建立，呼吸道多联检承担的筛查功能正在释放巨大的临床需求。
同时，相比更高维度的分子诊断技术，呼吸道多联检基于PCR或者胶体金技术即可完成，无论产品合规、渠道资源还是临床实践，都十分成熟，极大缩短了商业化周期。更重要的是，在感染疾病精准诊疗被推进到落地性更强的深水区、市场竞争大局未定的当下，这个增长颇具增长潜力的呼吸道病原诊断，给每个闯入者都提供了足够大的想象空间。
作为国内参与人数最多、发生频次最高的临床实践，呼吸道感染的诊疗流程已经走向不得不变得边缘。
一方面，传统的呼吸道诊疗方案缺陷颇多，已经难以为继。以往，经验治疗的逻辑主导着呼吸道感染的诊治，国内呼吸道病原诊断在临床应用的局面没有打开，部分患者没有经过病原学检测，在未确定呼吸道病原体的情况下，就开始用药。在基层医疗机构处理简单感染的场景中，尤其如此。由此带来的抗生素滥用，甚至病情贻误，临床风险高，也常常被诟病。
人们需要用更科学的方式，去应对每年都绕不开的呼吸道感染。
通常所称的呼吸道疾病，可进一步分为上呼吸道感染和下呼吸道感染。其中，上呼吸道感染主要累及鼻腔、咽喉部等，常常引发鼻炎、鼻窦炎、咽炎等疾病。上呼吸道感染大多由病毒感染造成，数据显示，70%~80%的上呼吸道感染病原体为病毒，另外20%~30%病原体为细菌。下呼吸道感染多为喉以下的气管、支气管感染及肺部感染，涉及的疾病包括支气管炎、肺炎、肺结核等。下呼吸道感染的病原体组成更为复杂，主要包括细菌、支原体、衣原体、病毒、真菌等。
呼吸道感染的主要类别及病原体 图片来源：英诺特生物招股书
大多数呼吸道感染可能呈现相似的临床症状，比如发烧、咳嗽、鼻塞等。换言之，相似的感冒类症状背后，可能是不同类型的呼吸道病原体感染。以流感样病例为例，根据过往经验，常见的呼吸道病原体包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人鼻病毒、SARS-CoV-2病毒等病毒。此外，肺炎支原体、肺炎衣原体等病原体，也可能造成流感样病例，并且以病毒为主的混合感染占比也不低。不同病原体感染，对应的用药方案是完全不同的。
但实践中，应对流感样症状，人们首先会想到抗生素，临床医生也习惯于凭借经验对患者进行诊断治疗，甚至直接采用抗病毒+抗生素的“大包围”策略。一组关于流感质控指标的调研显示，在7个区域30个省市，296家儿童医院及妇幼保健院中，呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原体检测普及率不足45%，远低于新冠和甲乙流病毒检测90%的开展率。不过，开展病原体诊断并不等于送检。此前有研究数据表明，目前，我国流感样病例的病原学送检率仍不足15%，但流感样病例的抗病毒治疗比例为33.8%。从这个意义上讲，而使用抗病毒药物的患者并不代表都进行病原学送检，因为有些患者没有送检过病原学检测就已经用药了。同时患者使用抗菌药物前的病原学送检率也低。
实际上，抗生素只对细菌、支原体感染有效，对仅由病毒造成的感染并没有效果。对于支原体，只有特定的“大环内酯类”抗生素才有疗效。根据《中国抗生素健康素养与抗生素滥用的研究进展》，使用抗生素会对肠道菌群造成巨大、长期的影响，而肠道内的微生物系统又和我们的免疫系统紧密相联。不过，针对呼吸道合胞病毒（RSV），目前还没有获批的特效抗病毒治疗药物。
另一方面，近年来，监管层面一直在大力推进呼吸道感染疾病的精准治疗，完成病原诊断再用药，正在成为新的临床趋势。
2021年，国家卫健委《关于印发“提高住院患者抗菌药物治疗前病原学送检率”专项行动指导意见的函》函中提出，接受抗菌药物治疗前的患者，病原学送检率不低于50%，医院感染患者，病原学送检率不低于90%，接受两个或以上重点药物联用患者，病原学送检率应达到100%。
2023年11月，国家卫健委发布关于《感染性疾病等4个专业医疗质量控制指标（2023年版）》的通知，第一项指标规定了对抗流感病毒药物使用前流感病原学诊断阳性率进行质量控制。2024年2月，国家卫生健康委办公厅发布《2024年国家医疗质量安全改进目标的通知》，在2024年各专业质控工作改进目标中明确的提出了，提高抗流感病毒药物使用前流感病原学诊断阳性率,提高住院患者抗菌药物治疗前病原学送检率。
在这样的背景下，越来越多的医疗器械厂家已经意识到呼吸道病原体检测市场的潜力而纷纷入局。据头豹研究院测算，2019-2023年，呼吸道疾病检测行业市场规模由78.21亿元增长至120.96亿元；预计2024年-2028年，其市场规模将由148.69亿元增长至404.81亿元，年复合增长率高达28.45%。
总之，呼吸道多联检大有可为。
越做越大的产品
在国内，呼吸道病原多联检并非新鲜事物。
早在2019年，赛沛Xpert®的Xpress Flu/RSV Assay甲型/乙型流感及呼吸道合胞病毒核酸联合检测试剂盒（实时荧光PCR法）就进入国内市场。而在更早之前，成都博奥、武汉中帜、宁波海尔施等国内IVD企业，则基于其他技术平台开发了覆盖更多呼吸道病原体的诊断试剂盒。
不过，这些诊断试剂并没有在国内打开市场。就在赛沛这款产品进入国内的2019年，以呼吸道检测市场规模占IVD整体市场规模比例计算，国内呼吸道检测渗透率仅为1.81%，而全球平均水平则达到14.77%。
如今回头看，赛沛呼吸道三联检更重要的价值，不在于培育市场认知，而是验证技术路径。但国产呼吸道多联检产品又走上了一条截然不同的道路。“现阶段，很多呼吸道多联检产品的设计思路，是在赛沛三联检的基础上做叠加，通常都会包含甲流病毒和乙流病毒，再从呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒等常见病原体中选择增项。”李航向动脉网介绍到，这样做可以降低呼吸道多联检产品的开发成本，减少注册临床试验的阳性样本入组数量，“往往增量病原体是竞争要点，但事先很难确定哪种病原体会大流行，存在一定的运气成分。”
部分常见的呼吸道冰原多联检产品 数据来源：动脉网根据公开数据整理
从某种意义上讲，呼吸道多联检产品的开发，正陷入IVD行业的思维惯性，即做大而全的产品体系，去争夺市场份额。在这个策略共识之下，新的呼吸道病原多联检产品所包含的病原体组合不断扩大。2021年，在呼吸道三联检的基础上，圣湘生物推出了五联检试剂盒，一次采样，完成对甲流病毒、乙流病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒和新冠病毒的同步检测。同年，卓诚惠生的呼吸道五联检试剂实际上包含对7种病原体亚型的检测，而将病原检测的颗粒度做到特定亚型，也成为后来呼吸道多联检产品开发的主流思路。
似乎纳入的病原体种类越多，试剂盒的市场竞争力就越强。2024年5月，爱科睿特生物的十项呼吸道病原体检测试剂盒（荧光PCR法）获批上市，将病原体组合的体量推到新高度，对常见非细菌性病原体覆盖率高达95.4%。然而，次月，捷诺生物十六项呼吸道病原体核酸检测试剂盒（荧光PCR法）被国家药监局不予注册的消息，给这类狂奔的产品踩下刹车。实际上，超多重呼吸道病原体检测产品注册困难重重，在更早之前，一款15重呼吸道产品被不予注册，另一款11重呼吸道产品主动终止注册。
本质而言，超多重呼吸道多联检产品注册受阻不是坏事。因为种类产品的核心优势不在多，而应该在精。
一方面，病原体增项的边际效用递减。就呼吸道病毒和细菌而言，即使是做15重的呼吸道检测产品其病原谱覆盖率也到达不了99%。同时，指标越多其边际效应越明显。比如，从三联检到五联检，覆盖的病原谱可能从70%拓展到90%，而进一步增加到十联检，病原谱也仅多覆盖5.4%。
另一方面，超多重的病原增项，带来产品注册时间成本的指数级增长。通常，十联检及以上的呼吸道超多重产品，需要的临床样本收集、临床试验、包容性时间相较于小/多联检而言更长。这是因为，临床样本并非是收集到一定样本总数量即可，如果病原体组合中包含非常见类别，就会对特定病原体的阳性例数有新的要求，极大的拉长了样本收集和临床时间。
回到文章开头的观点，企业做呼吸道多联检的目的，是拿到分享即将到来的新一波市场机会的入场券。这背后的逻辑，要回归临床感染疾病诊疗的最核心需求，即提高抗流感病毒药物使用前流感病原学诊断阳性率,和住院患者抗菌药物治疗前病原学送检率。
极致的技术追求，是竞争的手段，而不是这种工具的底色。
呼吸道多联检还会火多久？
文章开头分析呼吸道多联检市场骤然发力时，有一个重要的背景信息没有提及，即2023年冬天到2024年早春，国内呼吸道感染呈现出新的特点。甲流、乙流、呼吸道合胞病毒几乎同时肆虐，人们反复出现流感症状，但可能每次感染的病毒都不一样。于是，做呼吸道多联检显得更有必要。
在这之前，人们更习惯于把针对特定病原的单检产品用在成人世界，因为免疫屏障相对健全的成年人，能够抵抗大多数病原体的侵袭，往往只有一种特别强的病原体，可以在短期内普遍感染大量人群。
“多重交叉感染不太可能持续发生，可能明年就恢复以往的状态了。”谈及对于未来的呼吸道感染病流行趋势，一些从业者的判断并不乐观。不过，更多的人带着理性的乐观态度，积极开发性能更强的呼吸道多联检产品。
首先，从海外经验看，管控政策优化后的第二年，呼吸道感染仍然高发。在美国，2015年至2019年间，门诊流感样病例总数逐年攀升，执行不同程度集中管控的2020年和2021年，这一数据相对减少。2021年下半年，美国各地基本复工复学，次年的门诊流感养病例总数上报达到2019年的2倍，2023年的数据较上年略有下降，但仍显著超出疫情前水平。
其次，在医保控费压力之下，医院有动力通过更精准的诊断，来进行更有效的治疗。李航向动脉网透露，尽管超多重呼吸道病原检测试剂盒在产品注册端受阻，在临床应用种却颇受欢迎，多家呼吸道分子检测企业在小联检产品的基础上，推出了包含20项，甚至40项病原体的检测服务。在一个呼吸道多联检的行业群，从业者们也纷纷表示，现阶段，临床医生甚至会主动对多联检产品的供应和迭代提出要求。
最后，据公开资料显示，国内的PCR实验室数量从疫情前的约2000家激增至峰值时的14000家，这些实验室被有效转化为可持续发展的资源。而争夺这超万家分子实验室承接的新增临床检测需求，也成为呼吸道多联检企业主动压缩利润空间，去提供更优质服务的重要动力。有从业者表示，除了呼吸道多联检，他所在的团队已经尝试开发应用于其他疾病大类的多联检产品，来提前布局国内PCR实验室的临床需求。
那么，数月后的呼吸道多联检市场是否会如期再度火爆？我们拭目以待。
* 写作参考：（来自公众号：大浩聊诊断，作者：大浩）
小聊：呼吸道超多重获证困难的原因
政策、新闻、数据病原体/传染病的新分析
呼吸道病原体:开不等于检，用药不代表测
*封面图片来源：123rf
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